Im dritten Teil der erfolgreichen Comicverfilmung nach den Büchern von Stan Lee muss es Spider-Man (Tobey Maguire) gleich mit drei Bösewichtern aufnehmen. Zudem bringt ein Meteoriten die dunkle Seite des Spinnenmanns zum Vorschein. Erliegt der Superheld der dunklen Seite der Macht?